呼吸科医生与科学家碰撞出奇妙火花，转化医学或将构建医疗新生态-头条焦点

钱江晚报·小时新闻 记者 曹露婷

(资料图)

75岁肺癌老人命悬一线，药物的新用法帮她渡过难关。自此，浙江大学医学院附属第二医院呼吸与危重症医学科团队对该药物的适应症研究正式开启。近年来，作为医疗界的高频词，从临床病例到基础科研，转化医学成为连接两者的新思维方式。

临床医生负责一线挖掘痛点，科学家负责研究探索——两者各司其责，身处不同战场却能紧密联络、思维碰撞，把临床问题细化升级为科研课题，继而经过研究正向反馈，达到持续为临床服务的共同目标。浙大二院呼吸与危重症医学科正是这样一支具备转化医学力量的队伍。

“转化医学是真正实现医学技术从临床中来，到临床中去。”浙江大学呼吸疾病研究所所长、浙大二院呼吸与危重症医学科主任沈华浩教授谈道，团队正以临床疑难杂症、转化医学和医工结合研究为突破口，力求打造“医药研究-临床应用-产业化”一体化、全链条创新生态系统，最大程度扩大辐射能力，提升国际学术声誉和影响力。

从左到右：应颂敏、李雯、沈华浩、陈志华

临床问题为导向

变异性哮喘实现逆袭治疗

“以临床问题为导向，从病人的全程管理出发，能极大地推动临床新诊疗方案的应用、新医疗器械和诊断试剂开发、新药研发等高质量高水平的临床研究成果。”沈华浩教授称，从疑难杂症的个案引申到科学探索，已成为团队中临床医生们的惯性操作。

2013年，沈华浩教授团队首次在国际上报道了以反复胸闷为唯一症状，存在气道高反应性、气流受限的变异性和可逆性的哮喘，命名为胸闷变异性哮喘患者（CTVA），并提出了相应诊断标准。此“新病种”的发现被写入了教科书，并纳入了《中国哮喘防治指南》在内的多个指南和专家共识。

从临床发现问题，提出新的概念、诊断标准，再进一步阐明其发病机制和治疗方案的询证医学证据，团队将哮喘防控推向新台阶，自此，这类具有胸闷症状的哮喘病人得到了及时诊治。

对咳嗽变异性哮喘病人，传统治疗为不少于8 周的常规剂量治疗。李雯教授团队根据长期跟踪的临床治疗数据分析，此方案实施下，效果欠佳、复发率高等问题始终得不到解决，而国际上对该项治疗却无规范性指南。

2016年，浙大二院呼吸与危重症医学科李雯教授大胆提出前三个月翻倍剂量治疗的想法，并着手进行单中心的预实验。好消息传来——实验验证了临床观察：使用翻倍剂量治疗后，咳嗽变异性哮喘的疗效显著，复发率也随之降低。

以此实验数据为支撑，今年起，团队在全国其他单位陆续开展多中心研究，希望通过大样本数据获得更有利的验证。“我们不仅仅为了发表一个高质量的论文，更期望这样的治疗方式能够写入咳嗽变异性哮喘的指南，指导临床医生对该病的规范治疗。”

中国约有6 千万哮喘患者，在现有的治疗策略下，哮喘尤其重症哮喘的临床控制不甚理想。像抗炎药物、单克隆抗体药物等无法缓解疾病进程，需长期和重复给药。突破治疗瓶颈，加快药物研发，是沈华浩教授团队长期致力的目标。

今年8 月，应颂敏、沈华浩教授团队的研究成果登上Cell Discovery 期刊：通过体内外实验，证明CCAR-T 细胞能够有效靶向嗜酸性粒细胞并持续降低其在小鼠慢性气道炎症模型中的水平。该研究创新地揭示了CCAR-T细胞在体内外对嗜酸性粒细胞的靶向杀伤作用以及对过敏性气道炎症的保护作用，为过敏性哮喘的精准治疗提供了潜在新策略。

肺癌老太命悬一线

这种药物的新用法救了她

李雯教授在查房（右二）

两年前，75 岁的周奶奶（化名）曾命悬一线：她罹患肺癌两年余，一侧肺已完全不张，咳嗽气急，目前已有的标准治疗均已耐药。

周奶奶的肺癌在医学上属于非小细胞肺癌，其中，肿瘤驱动基因是“MET 14 外显子跳跃突变”，当时无法及时获得有效药物，情况一度危殆。

浙大二院呼吸与危重症医学科李雯教授团队一方面给予周奶奶支持治疗，另一方面积极寻找可能有效的替代方案。团队成员夏旸副教授介绍，他们发现，肺癌药物恩沙替尼尽管仅获批ALK靶点肺癌治疗的适应症，但其分子结构与国外针对MET 14 有效药物的结构具有一定的相似性，经验判断：这样的药物值得一试。

与周奶奶及家属充分沟通后，药物顺利用于周奶奶的治疗。两个月后，周奶奶的肿瘤明显缩小，咳嗽也得到较大缓解。

“偶然的背后一定存在客观规律。”抱着这样的想法，李雯教授团队成员夏旸副教授等开展了恩沙替尼对“MET 14 外显子跳跃突变”的体外和体内实验。让人欣喜的是，细胞和动物实验结果都表明，该药物具有很好的抗肿瘤活性，并可能对脑转移有效。

在此基础上，团队陆续招募了17 例病人，并在一项同情使用方案下实施了恩沙替尼治疗。结果显示，1 例患者获得完全缓解，11例表现为部分缓解，4例病情稳定，其中一位患者效果特别好，仅持续用药10 天，就发现肿瘤显著缩小了。由此可见，恩沙替尼在“MET 14 外显子跳跃突变”中发挥了强效的抗肿瘤作用。

今年4 月，这项初步成果在美国癌症研究协会（AACR）年会中发布。目前，李雯教授团队牵头开展了评价该药物在MET14 外显子跳跃突变非小细胞肺癌的全国多中心的II 期临床研究。

“希望越来越多像恩沙替尼这样的国产药物，能够通过临床研究验证疗效，扩大适应症，提升药物的可及性。”李雯教授表示，在遵循临床指南规范的基础上，大胆合理地创新，不断探索优化的治疗方案，最终会让更多疑难病症患者受益，推动医学进步。

独创动物模型

探索慢阻肺自免疫机制

陈志华和研究团队在一起

在浙江大学呼吸疾病研究所，钱江晚报记者见到了陈志华教授。“现在许多组织和机构正在联系我们团队，希望在我们的模型基础上进行更多药物研发。”陈志华口中的模型，正是2016年起他带领团队全球首创的慢阻肺动物模型，通过模拟慢阻肺的发病症状，探索其自免疫机制，给临床防治带来更多可能的干预。

慢阻肺是位列全球第三大致死的疾病。在中国，慢阻肺病人接近1 亿，其中40 岁以上慢阻肺发病高达13.7%。遗憾的是，当前慢阻肺的治疗仅停留在控制和缓解症状。为此，陈志华团队进行大量的研究，终于发现弹性蛋白可作为自体抗原介导慢阻肺的自免疫反应，结合烟雾暴露致敏，能成功构建出能模拟慢阻肺的支气管炎和肺气肿各自特征的动物模型。“此外，对小鼠进行短期烟雾暴露致敏，其免疫记忆可以持续很长时间，这就可以解释，戒烟多年以后，慢性炎症仍可能存在，仍有较大风险患上慢阻肺。”

这个慢阻肺模型具有快速、简单、有效等优势，不仅能验证药物对炎症反应抑制的有效性，助力小分子药物、生物制剂等研发，还将助力探索更多分子、细胞调控等机制的研究。

据悉，该慢阻肺模型的研究论文在2020年已登上欧洲呼吸杂志，并在国内呼吸领域得到广泛认可和推广。

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